多替拉韦Dolutegravir抗HIV感染的作用原理

多替拉韦Dolutegravir国内早先也翻译成度鲁特韦，简称DTG。多替拉韦是由VIIV公司研制，商品名是Tivicay，国内商品名是特威凯。多替拉韦是一种整合酶抑制剂，能阻止HIV病毒在正常人体细胞中增殖。

HIV就是常说的艾滋病毒，可引起被感染者产生艾滋病。但这不是绝对的，如果患者及时治疗，坚持服用抗HIV药物，可以使体内的HIV一直处于静默状态，增殖速度很低甚至停止复制，患者就不会发病而仅是HIV携带者。HIV根据结构不同分为HIV-1和HIV-2两种，其中HIV-1比较常见，感染性也更强，大部分感染者都是感染的HIV-1，临床上研发的抗HIV药物大部分也是针对HIV-1。我国艾滋病患者主要也是HIV-1感染者。

HIV-1侵入人体后即开始进行自我复制，其宿主细胞是人体免疫细胞，在免疫细胞中HIV-1的增殖过程可分成4个环节：逆转录、与宿主DNA整合、病毒DNA转录、翻译蛋白。在病毒成熟过程中会产生一种蛋白质聚合物，生物学上称之为多聚蛋白，里面既包含结构蛋白也包含多种酶，HIV的蛋白酶会将该多聚蛋白由５′端到 ３′端依次水解成蛋白酶（ＰＲ）、逆转录酶（ＲＴ）和整合酶（ＩＮ），这三种酶对HIV的复制过程都不可或缺，缺少任何一种酶都无法完成复制，因此针对这三种酶的抑制剂是研发抗HIV药物的重要方向。整合酶抑制剂就是专门抑制整合酶活性的药物。

HIV是一种RNA病毒，在复制过程中首先通过逆转录形成一条单链DNA，这条单链DNA与病毒RNA通过碱基对配对形成双链结构，类似于宿主细胞的DNA形式，整合酶能促使病毒的这种双链DNA整合入宿主染色体DNA当中。实际上整合酶在大多数情况下是以多聚蛋白的形式存在，而不是作为一种酶单独存在。整合酶以多聚体的形式与逆转录形成的病毒双链ＤＮＡ结合在一起，并与其他一些细胞、病毒的蛋白共同形成病毒ＤＮＡ和蛋白质的复合物，生物学上称之为HIV病毒的PIC。ＰＩＣ侵入宿主细胞的细胞核以后，里面的整合酶会交错切割宿主细胞染色体 ＤＮＡ，产生间隔５个碱基的交错切口，然后PIC中的病毒ＤＮＡ的３′端带自由羟基的碱基与宿主ＤＮＡ的５′端共价连接起来，再借由宿主细胞内的ＤＮＡ修复酶将病毒ＤＮＡ５′末端与宿主细胞的ＤＮＡ３′末端补齐，从而完成了整个整合过程。之后病毒DNA会随着宿主细胞的DNA一起进行转录形成新的HIV病毒的RNA，原先的多聚蛋白也在蛋白酶的作用下分裂成多种酶和结构蛋白，结构蛋白作为外壳将病毒RNA包裹起来，于是形成新的HIV病毒。

整合酶抑制剂（integrase inhibitors，INI）全称是整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer inhibitors，INSTI)，它作用于PIC的DNA和宿主细胞DNA发生整合的阶段，通过抑制病毒整合酶的活性使其无法完成复制。整合酶只存在于HIV当中，人体细胞中不存在这种物质，因此整合酶抑制剂理论上不会对正常人体细胞产生影响，不会产生较大的副作用。目前FDA批准的整合酶抑制剂有拉替拉韦(raltegravir，RAL)、艾维雷韦(elvitegravir，EVG)、多替拉韦(dolutegravir，DTG)和比克替拉韦（bictegravir，BIC），考虑到安全性和耐药性，目前临床使用比较多的是多替拉韦和比克替拉韦。这两种INSTI不仅副作用小，还非常不容易耐药，既可以单独使用也可以跟其他抗HIV药物联用。

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