多奈哌齐Donepezil对阿尔茨海默症的作用原理

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease,AD）是一种常见的老年疾病，患者多为65岁以上的老人，人群中随着年龄段的增加发病比例随之上升，85岁以上老年人发病率在30%以上。记忆力衰退和认知水平下降是AD主要的症状，严重影响自主生活的能力。人类对这种疾病的发病原因还没有完全解释清楚，但主流的观点是有两种不同的病因：

（1）大脑皮层神经元细胞中的β淀粉样蛋白（amyloid beta, Aβ蛋白）过度沉积形成了老年斑，这种中枢神经系统的老年斑具有神经毒性，会诱使神经元死亡，并能削弱大脑中毛细血管壁的弹性，使其变脆，容易使血管破裂。

（2）神经元内的Tau蛋白过度磷酸化导致形成杂乱无章的Tau蛋白聚集体，这种聚集体会引起神经纤维异常缠绕。神经纤维是神经信号传递的媒介，乙酰胆碱在神经纤维移动的过程就是神经信号传导的过程。

多奈哌齐是该病的一线方案，也是最常用的产品之一。多奈哌齐由日本卫材（Eisai）公司研制，商品名是Aricept，国内翻译成安理申。1996年美国FDA批准Aricept上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病。2006年FDA扩大了多奈哌齐的应用范围，允许其用于所有程度的阿尔茨海默症，包括轻度、中度和重度。多奈哌齐至今仍然是唯一一种可用于所有严重程度AD疾病的产品。

多奈哌齐本质上是一种胆碱酯酶抑制剂，能阻止胆碱酯酶将乙酰胆碱分解掉。乙酰胆碱是神经系统最重要的神经递质，乙酰胆碱在神经元突触之间的移动过程就是运动神经信号的传导过程，因为乙酰胆碱的移动会引起神经细胞轴突上的电位变化。而胆碱酯酶会将其水解成胆碱和乙酸，使其失去作用。以多奈哌齐为代表的胆碱酯酶抑制剂可通过防止乙酰胆碱的代谢提高突触之间的乙酰胆碱浓度，维持患者大脑中正常的信号传递。

另外，多奈哌齐可显著减少Aβ蛋白的产生，阻止Aβ蛋白沉积形成的老年斑，起到保护神经元的作用。通过防止神经元病变和死亡，多奈哌齐能从根本上改善阿尔茨海默症的症状。

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